#28　依存性のない鎮痛薬、全く新しい作用機序で挑む！

京都大学大学院医学研究科創薬医学講座特任教授の萩原正敏先生の研究成果である、鎮痛作用を持つ化合物を使った鎮痛薬「ENDOPIN」を開発するため、2020年6月に創業しました。その後、現在は、萩原先生の別の研究成果の一つであるRNAをターゲットとする低分子化合物を用いて、癌免疫や希少難病の治療薬「RECTAS」の開発にも着手しています。

私はもともと形成外科医として10年近く働き、その後マサチューセッツ工科大学でMBAを取得しました。以降は米国で、2社のベンチャー企業で事業開発に携わった後、田辺三菱製薬からスピンアウトする形でMediciNovaという医薬品開発ベンチャー企業を立ち上げて上場を果たし、この18年間はサンディエゴでエンジェル投資家として活動してきました。投資家として活動する中で萩原先生に出会い、3年ほど前からアドバイザーという形でBTB創薬研究センターに関わるようになり、2023年10月に取締役、先ごろ代表取締役を拝命しました。

私が弊社の事業に関心を抱いたのは、現在住んでいる米国の社会問題にも関係があります。実は米国では、麻薬性鎮痛薬であるオピオイドに依存してしまうことが原因で、その過剰摂取により年間8万人以上が亡くなっているのです。この状況は「オピオイドクライシス」といわれ、オピオイドの使用を減らすことが国策として行われている状況です。そのため、依存性がなく効果の高い鎮痛薬を開発することが米国では喫緊に求められています。こうした事情を加味して、BTB創薬研究センターは米国で鎮痛薬を開発して承認申請を目指すという方向性を定めました。その際、米国在住であり、医薬品開発に携わった経験があることから、ぜひお手伝いしたいと思い、参画を決めました。

この18年間は、エンジェル投資家としてベンチャー企業の支援を行ってきました。その上で感じるのが、大学発バイオベンチャーには “家の建設”に似たステージがあるということです。家を建てるには、まず建築士が図面を描く必要があります。今、日本のピッチイベントなどでは、主に資金調達の仕方や開発方針の立て方など、いかに図面をきちんと描くかということに主眼が置かれている気がします。しかし、図面が描けたから家が建つわけではありません。基礎工事をして骨組みを作って…といった工程が必要不可欠です。弊社では、幸いにして、初代社長や大菊氏らによって基礎工事が進んできた状態でした。

そこで次に必要となるのが、“大工”です。私に求められている役割は、“大工の棟梁”だと思っているのです。18年間様々なベンチャー企業を見てきたので、設計図を見ただけできちんと家が建つかどうかはだいたい一目で分かります。基礎工事を進めながら、どうしたら早く家を建てられるのか、効率化を図れるのかを探っていく役割が、今私に求められていると考えています。弊社の“家を建てる”ことである最終目標は、安全で効果的な新薬を患者さんに届けること。それをどうしたら最速で達成できるのか、投資家の皆さんにも協力してもらいながら挑戦していこうと思っています。

チャレンジする場面はいくらでもあります。過去に在籍していたベンチャー企業でも、もちろん全てが順調ではありませんでしたから。やってみなくては分からないことがたくさんあります。前職では、開発中の医薬品に思いがけず強い副作用が出てしまったり、製造が間に合わなかったりと、予測できない問題が起きた時もありました。でも、やりがいは常に感じています。場数を踏んできた…と言えるほどかは分かりませんが、これまでの経験から、今ではあまり驚いたり慌てたりしなくなってきました。常に何とかしようと奮闘しています。

ENDOPINは、現在使われている他の鎮痛薬とは作用機序が全く異なります。人が痛みを感じた際、脳の正常なシステムとして神経細胞でノルアドレナリンという物質が分泌され、痛みを抑制するという機構が働きます。よく“火事場の馬鹿力”なんて言いますが、これを可能にしているのは、ノルアドレナリンが脊髄の中に分泌されて痛みをある程度抑えてくれるからなのです。

ENDOPINは、このノルアドレナリンの分泌によって鎮痛作用をもたらします。具体的には、ENDOPINを経口投与すると、脊髄後角の中でアドレナリンのα2B受容体を阻害し、ノルアドレナリンの分泌が持続します。そして、同じくアドレナリン受容体であるα2Ａとノルアドレナリンが結合することで、鎮痛効果が現れるという仕組みです。通常、ノルアドレナリンの分泌は次第に弱まってしまいますが、ENDOPINによってα2B受容体を阻害することでノルアドレナリンの分泌を持続させ、鎮痛効果を延長させることができます。既に、マウスやサルを使った非臨床試験でENDOPINにオピオイドと同等の鎮痛効果があることが確認できました。

非臨床試験では、オピオイドで課題となっていた依存性や行動変容、さらには循環器系の副作用は認めませんでした。既に臨床試験の第I相試験（フェーズ1）で健康な成人男性を対象に薬の安全性を確認しており、現在は第II相試験（フェーズ2）で胸腔鏡下手術を行った肺がんの患者さんの術後疼痛を対象にした試験を実施している最中です。まずは単回投与での臨床試験を行っていますが、今後は反復投与の安全性試験や米国での有効性試験を行う予定です。まずは米国で術後疼痛の鎮痛薬として承認を狙い、その後日本での承認や炎症性疼痛への適応も目指します。

米国のFDA（アメリカ食品医薬品局）がガイドラインを公表していて、「親知らず（智歯）の抜歯」「腹部ヘルニアの修復手術」「外反母趾」「腹部形成術（脂肪吸引術）」のうち最低2つの手術後において有効性と安全性が証明されれば、あらゆる術後疼痛に使える医薬品として承認すると明らかにしています。弊社でも、今後の臨床試験はこのガイドラインに沿って、安全性や有効性を検証していく予定です。

私が驚いたのは、米国で親知らずを抜歯した際に、オピオイドの成分が入った麻薬性鎮痛薬が処方されたことです。日本では、抜歯後の痛み止めには通常ロキソニンが処方されます。米国人と日本人では痛みの感じ方が違うのか、はたまた日本の“我慢するカルチャー”によるものなのかは分かりませんが、これが米国の通常の処方のようです。人によってはこうしたことがきっかけで、「この薬を飲めば気持ち良くなるから…」と、薬に依存してしまう場合があるようです。さらに、ストリートドラッグとしてオピオイド系鎮痛薬が闇で販売されているという実態もあります。その結果、前述のようにオーバードーズ（薬物過剰摂取）によって呼吸停止を招き、亡くなる人が相次いでいます。依存性なく鎮痛効果が高いENDOPINがオピオイドの代替となれば、こうした事態に歯止めをかけられるでしょう。

鎮痛効果でいえば、ロキソニンよりもオピオイドの方が圧倒的に強力です。日本では、癌の末期の強力な痛みの場合のみ、オピオイドを処方するという使い方がされていますが、米国に比べると、滅多に手に入りにくい状況であるため、オピオイドクライシスのような状況には陥っていません。ただし、ENDOPINが新たな選択肢の一つとなることは、日本においてもメリットがあります。これまでカロナールやロキソニンで我慢していた痛みを、安全かつ鎮痛効果が高いENDOPINで抑えることができるようになる可能性があるのです。

RECTASは、RNAに働きかける低分子化合物で、遺伝性の希少疾患や癌の治療に役立てる経口投与の医薬品として開発を進めています。萩原先生の研究成果をもとに、希少疾患を対象にした「RECTAS2.0」と、癌を対象にした「RECTAS3.0」の2種類の化合物を開発しています。

RECTAS2.0は、RNAの異常を制御（修復）することで、心ファブリー病などの遺伝性の希少疾患の治療に役立つと期待できます。心ファブリー病のほか、同じく遺伝性希少疾患の家族性自律神経失調症やQT延長症候群の治療にも活用できると考えています。

RECTAS3.0は、癌細胞特有のたんぱく質を増強させる作用をもたらし、免疫チェックポイント阻害剤の効果を高めることが期待できます。異常を目立たせることで免疫細胞が癌細胞を認識し、攻撃しやすくなります。

現在はRECTAS2.0、RECTAS3.0共に動物を使った非臨床試験を進めております。18か月ほどで臨床試験を開始することを目標としています。RECTAS2.0で想定している対象疾患の心ファブリー病は台湾に患者さんが多いことで知られているので、台湾での展開も進めていきたいです。